14.068 – Células endoteliais podem produzir grandes quantidades de células-tronco adultas


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Um salto para tornar amplamente disponível a terapia com células-tronco, pesquisadores do Instituto Ansary Stem Cell da Weill Cornell Medical College descobriram que as células endoteliais, os blocos de construção mais básicos do sistema vascular, produzem fatores de crescimento que podem produzir grandes quantidades de células-tronco adultas e sua progênie ao longo de semanas. Até agora, as culturas de células-tronco adultas morreriam em quatro ou cinco dias, apesar dos melhores esforços para cultivá-las.
“Esta é uma pesquisa inovadora com potencial aplicação para regeneração de órgãos e inibição do crescimento de células cancerígenas”, disse o Dr. Antonio M. Gotto Jr., o Stephen e Suzanne Weiss Dean do Weill Cornell Medical College e Provost for Medical Affairs da Cornell University. “Somos gratos a Shahla e Hushang Ansary por terem fundado este Instituto e a Iniciativa Tri-Institucional de Células-Tronco da Fundação Starr para apoio contínuo.”
Esta nova descoberta estabelece o conceito inovador de que os vasos sanguíneos não são apenas condutos passivos para a entrega de oxigênio e nutrientes, mas também são programados para manter e proliferar células-tronco e suas formas maduras em órgãos adultos. Usando uma nova abordagem para aproveitar o potencial das células endoteliais “co-cultivando-as” com células-tronco, os pesquisadores descobriram os meios para fabricar um suprimento ilimitado de células-tronco relacionadas com o sangue que podem eventualmente garantir que qualquer pessoa que precise de um transplante de medula óssea pode conseguir um.
O modelo de células vasculares estabelecido neste estudo também poderia ser usado para cultivar abundantes células-tronco funcionais de outros órgãos, como cérebro, coração, pele e pulmões. Um artigo detalhando essas descobertas aparece na edição de 5 de março da revista Cell Stem Cell.
Em órgãos adultos, existem poucas células-tronco que surgem naturalmente, portanto, usá-las para a regeneração de órgãos é impraticável. Até agora, as estratégias para expandir as culturas de células-tronco adultas, que invariavelmente usavam fatores de crescimento baseados em animais, soro e células alimentadoras manipuladas geneticamente, foram apenas marginalmente bem-sucedidas. Este estudo, que emprega células endoteliais para propagar células-tronco sem adição de fatores de crescimento e soro, provavelmente irá revolucionar o uso de células-tronco adultas para regeneração de órgãos, bem como decifrar a fisiologia complexa das células-tronco adultas.
“Este estudo terá um grande impacto no tratamento de qualquer distúrbio relacionado ao sangue que requeira um transplante de células-tronco”, diz o autor sênior do estudo, Dr. Shahin Rafii, o professor Arthur B. Belfer em Medicina Genética, co-diretor de o Ansary Stem Cell Institute e um investigador do Instituto Médico Howard Hughes, no Weill Cornell Medical College. Atualmente, as células-tronco derivadas da medula óssea ou do sangue do cordão umbilical são usadas para tratar pacientes que necessitam de transplante de medula óssea. A maioria dos transplantes de células-tronco é bem-sucedida, mas devido à escassez de células da medula óssea e do cordão umbilical geneticamente equiparadas, muitos pacientes não podem se beneficiar do procedimento.
“Nas últimas décadas, fundos substanciais foram gastos para desenvolver plataformas para expandir as culturas de células-tronco adultas, mas esses esforços nunca conseguiram convencer uma célula-tronco adulta a se renovar depois de alguns dias”, continua Dr. Rafii. . “A maioria das células-tronco, mesmo na presença de múltiplos fatores de crescimento, soro e suporte de células estromais não-endoteliais genéricas, morre após alguns dias. Agora, empregando nossas co-culturas de células-tronco endoteliais, podemos propagar um feto adulto de boa-fé células na ausência de fatores externos e soro além de 21 dias com um índice de expansão de mais de 400 vezes”.
Se esta estratégia de expansão de células-tronco vasculares continuar a ser validada, os médicos poderiam usar qualquer fonte de células-tronco hematopoiéticas (produtoras de sangue), propagá-las exponencialmente e depositar as células para transplante em pacientes.
De fato, o estudo demonstra como essa nova plataforma de células vasculares ou “nicho vascular” pode se auto-renovar células-tronco adultas hematopoiéticas por semanas, in vitro e in vivo, co-cultivando-as em um leito de células endoteliais. Os pesquisadores escolheram as células endoteliais porque estão em contato próximo com as células-tronco do sangue, e trabalhos anteriores do laboratório de Rafii demonstraram que as células endoteliais produzem novos fatores de crescimento ativos para células-tronco. No entanto, a manutenção das células endoteliais é incômoda e, se não forem “alimentadas” substâncias específicas, como fatores de crescimento conhecidos como “fatores angiogênicos”, elas morrem imediatamente. Para contornar este problema, Os pesquisadores manipularam geneticamente as células endoteliais para permanecer em um estado de sobrevivência a longo prazo, inserindo um gene recentemente descoberto clonado de adenovírus, que não promove a transformação oncogênica das células humanas. Esta descoberta anterior, usando um único gene para colocar as células endoteliais em um estado de “animação suspensa” de longa duração sem prejudicar sua capacidade de produzir vasos sanguíneos, também foi descoberta no laboratório do Dr. Rafii e publicada na revista Proceedings of National Academy Sciences. 2008.

Células endoteliais podem gerar células-tronco e sua progênie diferenciada
Neste estudo, os pesquisadores também descobriram que as células endoteliais não só poderiam expandir as células-tronco, mas também instruir as células-tronco a gerar progênies maduras diferenciadas que poderiam formar células imunes, plaquetas e glóbulos vermelhos e brancos, que constituem o sangue funcional.
“Nós somos o primeiro grupo a demonstrar que as células endoteliais elaboram um repertório de fatores de crescimento ativos de células-tronco que não apenas estimulam a expansão das células-tronco, mas também orquestram a diferenciação dessas células em sua progênie madura”, diz o Dr. Jason Butler. investigador sênior no Weill Cornell Medical College e primeiro autor do estudo. “Por exemplo, descobrimos que a expressão de fatores ativos específicos de células-tronco, nomeadamente os ligantes Notch, pelas células endoteliais que revestem a parede dos vasos sanguíneos em atividade, promovem a proliferação das células-tronco formadoras de sangue. A inibição desses fatores específicos as células endoteliais resultaram na falha da regeneração das células-tronco formadoras de sangue, sugerindo que as células endoteliais são diretamente, através da expressão de citocinas ativas de células-tronco,
Além disso, descrevendo este conceito inovador, em um artigo de alto impacto publicado na edição de janeiro de 2010 da Nature Reviews Cancer, Drs. Rafii e Butler, e o Dr. Hideki Kobayashi, que também é co-autor do estudo atual, elaboraram fatores de crescimento específicos produzidos por células endoteliais que promovem o crescimento de células tumorais além de células-tronco.
O desenvolvimento da tecnologia de células vasculares que suporta o crescimento duradouro de células-tronco também permitirá aos cientistas gerar fontes abundantes de células-tronco funcionais e malignas para estudos genéticos e básicos. Este estudo também resolveu uma controvérsia de longa data na qual vários grupos afirmaram que as células formadoras de osso (osteoblastos) apóiam exclusivamente a expansão de células-tronco formadoras de sangue. “No entanto, usando uma abordagem de imagem molecular altamente sofisticada, mostramos que a regeneração de células-tronco formadoras de sangue na medula óssea está em íntimo contato com os vasos sanguíneos, indicando que as células endoteliais são o regulador predominante da repopulação de células-tronco na medula óssea adulta”. “, afirma o Dr. Daniel Nolan, um cientista sênior no laboratório do Dr. Rafii e co-autor do novo estudo.
Uma outra preocupação importante abordada neste estudo foi se a expansão forçada das células-tronco durante um longo período de tempo induziria mutações cancerígenas nas células-tronco. No entanto, os autores deste estudo mostram que, mesmo após um ano, não houve indicação de formação de tumor, como as leucemias, quando as células-tronco expandidas foram transplantadas de volta para camundongos. Isso sugere que as células endoteliais fornecem um meio que prolifera as células-tronco sem criar risco de câncer.
O avanço atual representa a culminação de muitos anos de trabalho do Dr. Rafii e seu laboratório, incluindo suas pesquisas na conversão de células-tronco espermatogoniais de ratos adultos em células endoteliais (Nature, setembro de 2007) e na obtenção de células endoteliais copiosas e estáveis ​​de tronco embrionário humano. (Nature Biotechnology, 17 de janeiro de 2010).
A capacidade de gerar muitas células endoteliais estáveis ​​a partir de células-tronco embrionárias humanas leva a novas oportunidades de pesquisa, de acordo com o Dr. Zev Rosenwaks, co-autor do estudo e diretor e médico-chefe do Ronald O. Perelman e Claudia Cohen Centro de Medicina Reprodutiva, bem como o diretor da Unidade de Derivação Tri-Institucional de Células-Tronco na Weill Cornell Medical College.
Dr. Rosenwaks diz: “A geração de células endoteliais derivadas de células-tronco embrionárias doentes que estão sendo propagadas em nossa Unidade de Derivação abrirá novas vias de pesquisa para espionar molecularmente a comunicação entre células vasculares e células-tronco. Essa linha inovadora de investigação – – determinar como as células vasculares humanas normais e anormais induzem a formação de órgãos durante o desenvolvimento dos embriões e como a disfunção das células endoteliais resulta em defeitos de desenvolvimento – lançará as bases para novas plataformas de regeneração de órgãos terapêuticos. ”
Dr. Rafii vê ainda mais oportunidades. “A identificação de fatores de crescimento ainda não reconhecidos produzidos por endotélio humano derivado de células embrionárias e células endoteliais adultas que suportam a expansão e diferenciação de células-tronco estabelecerá uma nova arena na biologia de células-tronco. Poderemos ativar seletivamente células endoteliais não apenas para induzir regeneração de órgãos, mas também para inibir especificamente a produção de fatores derivados de células endoteliais, a fim de bloquear o crescimento de tumores.Nossos resultados são os primeiros passos em direção a tais objetivos e destacam o potencial das células vasculares para gerar células-tronco suficientes para órgãos terapêuticos regeneração, alvejamento de tumor e aplicações de terapia gênica “, conclui o Dr. Rafii.

Fonte: Nature

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